Centro de Inmunoterapia Veterinaria

Novedades en cancer mamario canino

 

MV Pablo Gadea

 

 

El cáncer mamario de los caninos es una enfermedad de casuística importante en nuestro medio, siendo según algunos autores el 70% de las cirugías oncológicas que se realizan en centros de referencia y privados. Desgraciadamente en nuestro medio el paciente no llega siempre en las mejores condiciones a la cirugía tanto por el estado de su enfermedad local como general.

Algunas consideraciones a tener en cuenta son : edad del paciente, estado fisiológico en cuanto al ciclo estral, presencia de obesidad, uso de métodos de contracepción en base a hormonas esteroideas con mal asesoramiento y lo que es mas frecuente el desconocimiento de los beneficios de la ovariectomía temprana como preventivo de esta patología.

 

 

 

Un poco de fisiología de las hormonas esteroideas:

 

 

Sin intención de aburrir ni de ahondar en terrenos en que quizás otros tengan la última palabra, las hipótesis mas aceptadas proponen que: durante el proestro y estro las oleadas de estrógenos en picos ascendentes van haciendo que las células epiteliales mamarias sinteticen y expresen en su membrana el receptor estrogénico (del cual existen dos isoformas), esto desencadena una cadena de eventos celulares que culminan con la transducción de señales al núcleo para síntesis de nuevas proteínas entre las que se encuentran los receptores de progesterona, hormona de próxima aparición en el ciclo estral.

La cadena celular de eventos seria como sigue para ambas hormonas: adhesión a su receptor de membrana (proteico) cambio conformaciones que determina la activación de complejos STATs (transductores de señales y activadores de la transcripción) que en forma de dímeros (y solo así) pueden traslocar al núcleo y ponerse en contacto con secuencias de ADN promotoras de la transcripción de genes  transducción de proteínas y señales de proliferación celular.

Pero que pasa en el cáncer : estas señales pueden estar descoordinadas, las isoformas de los receptores pueden estar mutadas y así obtener ventajas comparativas, o los mismos pueden estar activados en forma constitutiva en un clon celular transformado y no regularse por las vías  fisiológicas como pasa habitualmente en las neoplasias.

Los mal llamados anti estrógenos (actualmente SERMS: reguladores selectivos del receptor estrogénico) recientemente han recibido mucha atención como el tamoxifeno, este se usa como segunda línea de tratamiento para cáncer mamario con receptor estrogénico positivo, pero solo en mujeres post menopáusicas, de allí el escaso éxito obtenido en veterinaria para pequeños animales.

Si prestamos atención al nombre dado a estas moléculas son reguladores selectivos, es decir en distintos órganos cumplen distintas acciones sobre el mismo receptor, de allí la condición por la cual en medicina humana solo se usan en pacientes post menopáusicas, en nuestro caso la perra debería estar ovariectomizada como condición ineludible para recibir esta terapia si no queremos recibir sorpresas desagradables como piómetras de nuestro paciente en próximas consultas, otra condición que debe reunir el paciente es que su tumor tenga una alta densidad de receptores estrogénicos lo cual debería ser evaluado por inmunohistoquímica, práctica todavía poco habitual en nuestro medio.

 

 

 

¿Algo nuevo bajo el sol?

 

 

En años recientes se descubrieron una serie de carcinomas ductales que no exhibían positividad a receptores de hormonas esteroideas ni respondían a los tratamientos habituales, y eran en alto grado invasores y metastásicos.

Pero quien les mandaba la señal de proliferación si no respondían a estrógenos ni progesterona?

La respuesta fue un poco sorpresiva: Her 2/Neu (neu porque fue hallado por primera vez en neuroblastomas de ratas), luego se lo describió asociado a una gran variedad de tumores epiteliales.

La familia de receptores Her posee cuatro miembros de receptores proteicos asociados a la membrana numerados del 1 al 4 siendo este último un receptor huérfano (sin ligando conocido) y que tampoco traduce señales y del que se cree tiene funciones regulatorias sobre los otros tres.

Los otros tres miembros de la familia sor receptores dimétricos para el Factor de crecimiento epitelial siendo el 2 el responsable de la proliferación en este tipo de tumores con las siguientes características: baja respuesta a las terapias tradicionales, alto poder metastásico, mal pronóstico de sobrevida a 5 años y respuesta a inhibidores de las ADN polimerasas y anticuerpos monoclonales anti receptor.

El receptor Her 2 al contactar con su ligando se dimeriza y adquiere actividad de tirosinquinasa, activa otras proteína quinasas y transmiten una señal al núcleo para proliferación, en el tipo de tumores que nos ocupa, utilizando anticuerpos monoclonales para inmuno marcación y correlacionando con los resultados obtenidos con cultivos celulares se categoriza a los mismos en tres grupos con un score : 0-1 negativos 2 positivos débiles y 3 positivos fuertes, estos últimos se calcula que tienen alrededor de 2.300.000 moléculas de este tipo en la membrana ,todas juntas mandado señales de proliferación casi al unísono cuando el ligando esta unido; el anticuerpo monoclonal para tratamiento (no es el mismo que para diagnóstico y score) provoca que se apague este switch por unión al sitio activo de la proteína, impide su dimerización e internalización a la célula para evitar la llegada de la señal, también se especula que por ser una molécula de clase IG g1 promovería una respuesta inmune antitumoral por células capaces de realizar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

En caninos y con motivo de mi tesis de maestría hemos efectuado las mismas observaciones que en humanos, el grupo de tumores que exhiben positividad a este receptor es del 30% aproximadamente y tienen las siguientes características: son carcinomas ductales o papilares, no muestran positividad a estrógenos ni progesterona y tienen un comportamiento invasivo metastásico, en cuanto a positividad  al receptor los valores son similares que para humanos

15 a 25% de los mismos son positivo fuerte (score3), por el momento no es posible la terapia con anticuerpos monoclonales ya que los mismos tienen fracción Fc de origen humano y podrían desarrollar respuesta contra proteína heteróloga, pero ya hay en el mercado farmacéutico una serie de pequeñas moléculas inhibidoras de tirosinquinasas para tratamiento de cánceres que exhiban dicha actividad, las que fácilmente serán accesibles en el futuro para pacientes seleccionados en base a estas características.